阿司匹林：百年神藥的江湖地位------------------------------------------，急診室的呼叫鈴刺破了短暫的寧靜?！傲种魅?，搶救室來了個急性胸痛患者，心電圖提示廣泛前壁心梗！”，白大褂的衣角帶翻了半杯涼透的咖啡。他三步并作兩步穿過走廊，搶救室的門已經(jīng)半開，里面?zhèn)鱽碜o士熟練的報數(shù)聲。，面色灰白，額頭沁出細密的冷汗，雙手死死抓住床沿，像是要從某種無形的力量中掙脫出來。心電監(jiān)護儀上，ST段像一座被拉起的吊橋，高高聳立。“嚼了沒？”林知藥邊戴手套邊問。：“剛給，三百毫克，嚼碎吞服的?！保前逅幩煜ち恕⑺酒チ帜c溶片，一百毫克每片，三片，嚼碎。這是急性心梗搶救的第一步，在救護車或者急診室，只要患者沒有禁忌癥，這幾乎是寫在所有指南第一行的鐵律?！凹覍倌?？”林知藥問?！霸陂T外，老伴和女兒?！?，走廊的長椅上坐著一個穿著睡衣的中年婦女，旁邊是個二十出頭的女孩，兩人的眼睛都是紅的?！澳銈兒茫沂撬巹┛频牧轴t(yī)生?！彼紫聛恚屪约旱囊暰€和她們平齊，“患者現(xiàn)在在用阿司匹林，我想跟你們說明一下情況?！保骸鞍⑺酒チ郑磕遣皇歉忻鞍l(fā)燒吃的嗎？”，這個反應(yīng)他見過太多次了。阿司匹林太普通，普通到每個家庭的藥箱里都有，普通到人們幾乎忘記了它其實是一把百年的利劍?！澳阏f得對，阿司匹林確實能退燒止痛?！绷种幷f，“但在心梗的時候，它干的是另一件更重要的事——不讓血小板往一塊兒粘?！?，五指張開：“你看，我們的血**，血小板就像一群修墻的膠**，平時血管破了，它們就沖上去粘在一起，把破口堵住，這是好事?！?br>他把五根手指慢慢并攏，握成一個拳頭。
“但是在心梗的時候，血**的斑塊破了，這些膠**以為是正常修墻，拼命往破的地方跑，結(jié)果粘得太厲害，直接把血管堵死了。心肌沒有血，就開始壞死?！?br>他松開拳頭，重新張開五指：“阿司匹林的作用，就是給這群膠**放一天假，讓它們別那么積極去粘。只需要一天，我們就能把堵住的血管打通?！?br>女孩的眼睛亮了一下，雖然眼淚還掛在臉上，但她顯然聽懂了。
“那會不會出血？我聽說阿司匹林會傷胃?！迸赃叺哪赣H聲音發(fā)顫。
“問得很好?！绷种廃c頭，“阿司匹林確實有這個副作用，這也是為什么我們讓患者嚼碎吃，就是為了讓它盡快吸收，盡快起效。至于傷胃的事情，等做完手術(shù)穩(wěn)定下來，我們會加上保護胃的藥，而且現(xiàn)在用的是腸溶片，藥片外面有一層特殊的衣服，能躲過胃酸的攻擊，到了腸道才溶解?！?br>他站起來，拍了拍女孩的肩膀：“先配合搶救，第一步的藥用對了，后續(xù)我們再慢慢調(diào)整?！?br>回到搶救室，心內(nèi)科的介入團隊已經(jīng)到了，患者正準備送往導(dǎo)管室。林知藥站在一旁，看著心電監(jiān)護上那些跳動的數(shù)字，思緒卻飄到了很遠的地方。
一百多年前，也是一片柳樹皮，揭開了一個傳奇。
他想起自己在藥學(xué)院讀書時，講藥史的教授曾經(jīng)說過一句話：如果你想理解現(xiàn)代藥理學(xué)，先理解阿司匹林。因為它幾乎涉及了藥物發(fā)現(xiàn)的所有模式——從天然產(chǎn)物到化學(xué)修飾，從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到分子機制，從單一用途到多重獲益。
柳樹皮止痛，人類用了至少三千五百年。古埃及的埃伯斯紙草文**載了用它治療腰痛，希波克拉底用柳葉茶給產(chǎn)婦緩解分娩之痛，中國的《神農(nóng)本草經(jīng)》也提到柳根白皮能治“風(fēng)濕骨痛”。但沒有人知道為什么，只知道嚼一片樹皮，疼痛會輕一些。
真正的突破在一八二八年。慕尼黑大學(xué)的藥學(xué)教授約翰·布赫納從柳樹皮中分離出了一種**物質(zhì)，他叫它“水楊苷”。十四年后，意大利化學(xué)家拉斐爾·皮里亞從水楊苷中得到了更純的活性成分，他將其命名為“水楊酸”。又過了十一年，德國化學(xué)家赫爾曼·科爾貝首次在實驗室人工合成了水楊酸，這是人類歷史上第一次用化學(xué)方法合成一種天然藥物。
但水楊酸有個致命的問題——它對胃的刺激太強了?；颊吆认氯ィ弁创_實緩解了，但胃里像著火一樣燒灼。很多人寧愿忍受原來的病痛，也不愿忍受這種新的折磨。
這個問題最終被一個叫費利克斯·霍夫曼的德國化學(xué)家解決。一八九七年，霍夫曼在拜耳公司工作，他的父親患有嚴重的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，長期服用水楊酸導(dǎo)致胃部劇烈不適。孝順的霍夫曼想為父親做點什么，他在化學(xué)文獻中找到了一個思路——給水楊酸分子做一個化學(xué)修飾，在它上面加上一個乙?；?。
這個反應(yīng)并不復(fù)雜，把水楊酸和乙酸酐一起加熱，就會生成乙酰水楊酸?；舴蚵谝粋€筆記本上記錄了這次合成，用的原料很純，得到的產(chǎn)物也很純。他把它交給公司的藥理部門進行測試，結(jié)果令人欣喜——乙酰水楊酸的鎮(zhèn)痛抗炎效果和水楊酸一樣好，但對胃的刺激明顯減輕。
拜耳公司意識到了這個化合物的商業(yè)潛力。他們做了大量的動物實驗和臨床試驗，確認了安全性和有效性。一八九九年，拜耳公司以“阿司匹林”為商品名推向市場。這個名字的由來很有意思——A來自乙?；瑂pir來自繡線菊（學(xué)名Spiraea，這是從另一種含天然水楊酸的植物中得到的靈感），in是當時藥物命名的常見后綴。
阿司匹林迅速風(fēng)靡全球。它是第一個真正意義上的合成化學(xué)藥物，也是第一個“重磅**”藥物。到二十世紀中葉，全球已經(jīng)有數(shù)千萬人服用它來退燒、止痛、抗炎。
但故事遠沒有結(jié)束。
一九七一年，英國藥理學(xué)家約翰·范恩在倫敦的皇家外科學(xué)院做了一個關(guān)鍵實驗。他發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制一種叫做“前列腺素”的物質(zhì)合成。前列腺素是人體內(nèi)的一種信號分子，能引起炎癥、發(fā)熱和疼痛。阿司匹林通過抑制合成前列腺素的酶來發(fā)揮作用，這個酶后來被命名為“環(huán)氧化酶”。
這個發(fā)現(xiàn)太重要了。它不僅是阿司匹林機制的突破，更是整個炎癥和疼痛領(lǐng)域的里程碑。范恩因為這個工作獲得了一九八二年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。有意思的是，還有一位科學(xué)家也和阿司匹林研究密切相關(guān)——瑞典人本特·薩穆埃爾松，他闡明了前列腺素的生物合成途徑，同樣分享了那年的諾貝爾獎。
但這個機制解釋了三件事：退燒、止痛、抗炎。卻沒有解釋另一件事——為什么小劑量的阿司匹林能預(yù)防心梗和腦梗？
答案在一九七七年逐漸浮出水面?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，血小板中也含有環(huán)氧化酶，而這種酶在血小板中生產(chǎn)一種叫“血栓素A2”的物質(zhì)，這個物質(zhì)的功能恰恰是讓血小板聚集。阿司匹林抑制了環(huán)氧化酶，血栓素A2生成減少，血小板的聚集能力就下降了。
更妙的是，血小板沒有細胞核，無法重新合成新的環(huán)氧化酶。這意味著一次阿司匹林的作用，能讓血小板在整個生命周期（大約七到十天）中都處于“**”狀態(tài)。每天只需要很少的量，就能維持足夠的抗栓效果。
這就是為什么心梗急性期要三百毫克嚼碎——快速讓所有血小板失活。而長期預(yù)防只需要每天七十五到一百毫克——維持新生成的血小板的抑制狀態(tài)。
導(dǎo)管室的門開了，介入醫(yī)生走出來，摘下口罩說：“右冠遠端堵了百分之九十，放了一個支架，血流恢復(fù)得很好?！?br>患者家屬喜極而泣。林知藥站在走廊盡頭，默默點了點頭。
他知道，這個患者從今往后要和阿司匹林打一輩子交道了。每天一片，早飯前或者睡前，固定時間，固定劑量。不能隨便停，因為支架是異物，血小板會試圖在上面形成血栓，阿司匹林就是那個每天說“不要粘”的**員。
但阿司匹林從來不是完美的。
它的副作用源于一個簡單的生物學(xué)事實——環(huán)氧化酶有兩種主要的亞型。環(huán)氧化酶-1是“管家”，負責(zé)維持胃黏膜的保護屏障、調(diào)節(jié)腎臟血流、維持血小板正常功能；環(huán)氧化酶-2是“打手”，在炎癥和損傷時被誘導(dǎo)，產(chǎn)生致痛致熱的前列腺素。
阿司匹林不分彼此，兩種都抑制。抑制了環(huán)氧化酶-2，所以退燒止痛抗炎；抑制了環(huán)氧化酶-1，所以胃黏膜保護減弱，容易出血。這就是它最核心的矛盾——你要療效，就得接受風(fēng)險。
好在現(xiàn)代藥學(xué)找到了很多辦法來管理這個風(fēng)險。腸溶片是最簡單的一種，給阿司匹林穿上一層耐酸的“外衣”，讓它安全通過胃，在小腸的堿性環(huán)境中才溶解。還有聯(lián)合用藥的策略，對于胃出血風(fēng)險高的患者，可以同時使用質(zhì)子泵***（比如奧美拉唑）來保護胃黏膜。
另一個策略是精準選擇人群。有胃潰瘍病史、同時使用抗凝藥、嚴重肝病、腎功能不全的患者，使用阿司匹林需要更謹慎的評估。而對于那些心血管獲益明顯超過出血風(fēng)險的患者——比如已經(jīng)放過支架、做過搭橋、得過心梗的人——阿司匹林帶來的保護遠遠大于傷害。
還有一點很多人不知道——阿司匹林和布洛芬不能同時吃。不是禁忌，是“打架”。布洛芬會和阿司匹林競爭環(huán)氧化酶上的結(jié)合位點，如果先吃了布洛芬，阿司匹林就找不到地方結(jié)合了。特別是對于心血管預(yù)防的小劑量阿司匹林，這個干擾尤其明顯。如果需要止痛，對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是更安全的選擇，因為它基本不作用于外周環(huán)氧化酶。
林知藥回到藥劑科辦公室，天已經(jīng)快亮了。他打開電腦，在用藥咨詢系統(tǒng)里錄入了一條新的記錄——“今日急性心?；颊?，阿司匹林負荷量三百毫克嚼碎，后續(xù)維持一百毫克每日一次，聯(lián)用氯吡格雷雙抗六個月，注意監(jiān)測出血傾向?！?br>他想起自己剛參加工作那年，一個老患者的話讓他印象很深。那個老人七十多歲，吃了二十年的阿司匹林，他說：“林醫(yī)生，我每天早上吃這片藥的時候，都覺得自己是在給血管上保險?！?br>這個比喻很貼切。阿司匹林就是一份保險，它不會讓你永遠不生病，但能把心梗和腦梗的風(fēng)險降低四分之一。而且它很便宜，一年只要幾十塊錢，是全球覆蓋率最高的救命藥之一。
世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單上，阿司匹林赫然在列。全球每年消耗的阿司匹林大約四萬噸，換算成一百毫克的片劑，是四千億片。這個數(shù)字還在增長，因為越來越多的證據(jù)表明，阿司匹林可能在結(jié)直腸癌預(yù)防中也有一席之地——這個方向的研究從一九九零年**始，到二零一六年**預(yù)防服務(wù)工作組正式推薦某些人群使用低劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌。
一百二十多年了，阿司匹林依然在創(chuàng)造驚喜。
清晨六點，林知藥去查房。那個心梗患者已經(jīng)清醒，正半靠在床上喝粥?？吹搅种庍M來，他放下碗，說：“醫(yī)生，謝謝你，我這條命算是撿回來了?！?br>“不是撿的，是大家一起救的?！绷种幮χf，從口袋里拿出一個小藥盒，里面整齊地切著幾片白色的藥，“這是今天早上要吃的阿司匹林，一百毫克，一片，飯后半小時吃。記住，每天都吃，不能停?！?br>患者的女兒接過去，端詳了一下那片小小的藥片：“就這么大點東西，能管住心臟不發(fā)病？”
林知藥沒有急著回答。他看著窗外的晨光，慢悠悠地說：“你知道它為什么叫阿司匹林嗎？阿是乙?；瑂pir是繡線菊，in是后綴。一百二十多年前，一個叫霍夫曼的化學(xué)家想給父親治風(fēng)濕，在實驗室里合成了它。當時沒人想到，這個小小的分子，后來救了幾億人的命?！?br>他頓了頓，看了一眼心電監(jiān)護上的數(shù)字，平穩(wěn)而有力。
“有些藥物，實驗室里合成出來就結(jié)束了。但阿司匹林不是，它一直在給人驚喜。退燒、止痛、抗炎、防血栓、甚至可能防腸癌，一百多年下來，科學(xué)家還在研究它還有什么用。它就像那種越老越有智慧的人，你以為你已經(jīng)了解它了，但它隨時會掏出一個新的本事給你看?！?br>患者女兒笑了：“林醫(yī)生，你說話真有意思?！?br>林知藥也笑了，轉(zhuǎn)身走向門口，留下一句話：“這片藥有一百二十年的歷史，有幾萬個研究證明了它的價值，但它不是萬能的。吃對了是藥，吃錯了是毒，我們醫(yī)生和藥師的存在，就是幫你找到那個‘對’的用法?！?br>身后的陽光透過窗戶灑進來，落在那一板阿司匹林上，白色的藥片在晨光中顯得格外干凈。病房里彌漫著一種劫后余生的安靜，只有監(jiān)護儀有節(jié)奏地發(fā)出嘟嘟聲。
林知藥在走廊盡頭碰到心內(nèi)科的主任，兩人并肩走了一段。
“昨天那個患者，血栓負荷挺重的?！毙膬?nèi)科主任說。
“嗯，我看了造影，阿司匹林加替格瑞洛雙抗，術(shù)后抗栓應(yīng)該夠了?！绷种幷f。
“你說阿司匹林這東西，用了這么多年，我們是不是真的用對了？”心內(nèi)科主任忽然問了一個哲學(xué)問題。
林知藥想了想：“至少我們用得還不算差。一級預(yù)防要謹慎評估獲益風(fēng)險，二級預(yù)防要堅持長期使用，急性期要足量及時。這些原則看起來簡單，真正做到位，能救的人可不少?！?br>兩人在電梯口分開。林知藥回到藥劑科，開始準備早**。他打開今天的用藥醫(yī)囑審核列表，看到上面密密麻麻的藥名——二甲雙胍、氨氯地平、阿托伐他汀、氯吡格雷、華法林……而阿司匹林的名字，幾乎出現(xiàn)在每一張心血管疾病患者的處方上。
它從來不是最耀眼的那個，但它永遠在。就像那個沉默的守護者，不聲張，不喧嘩，只是每天完成自己的工作，在血液里巡邏，告訴那些過于熱情的血小板：“別沖動，今天是休息日。”
藥學(xué)院教授的另一句話，林知藥一直記著：“評價一個藥物不是看它有多新，而是看它在一百年后還有人用。”按照這個標準，阿司匹林無疑是藥物王國的王者。從柳樹皮到化學(xué)合成，從退燒藥到抗栓藥，從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準靶點，它見證了現(xiàn)代藥學(xué)的整個發(fā)展歷程。
而它還在繼續(xù)書寫自己的傳奇。就在最近幾年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿司匹林可能通過抑制某種炎癥通路來延緩衰老相關(guān)的慢性病。還有一些研究在探索它和免疫治療聯(lián)用在抗癌中的協(xié)同作用。沒有人知道這個一百二十多歲的老藥還能帶來什么驚喜。
林知藥在**本上寫下：“今日重點關(guān)注急診搶救室轉(zhuǎn)來的急性心?；颊撸⑺酒チ致?lián)合替格瑞洛雙抗治療，監(jiān)測**隱血及牙齦出血情況。如無禁忌，出院后長期服用阿司匹林一百毫克每日一次?！?br>他合上本子，窗外已經(jīng)完全亮了。新的一天開始，急診的燈還亮著，病房的走廊上已經(jīng)有護士推著治療車在走動。那個心?；颊叩呐畠喊l(fā)來一條信息，問能不能來看父親的用藥記錄。
林知藥回復(fù)：“可以，我待會兒打印一份給你。記得提醒你父親，藥不能停，也不能隨便加。阿司匹林是朋友，但得按規(guī)矩來拜訪?！?